파킨슨 병 약물 요법의 목적은 생리 자극을 모방하여 줄무늬 수준에서 도파민 결핍증을 대체하는 것입니다. 주된 치료는 뇌에서 도파민의 농도를 증가시키는 기능을하는 레보도파 의 투여로 이루어진다.
레보도파의 긍정적 인 효과는 질병의 운동 증상을 중심으로하지만, 종종이 약물은 위에 논의 된 운동 이상증의 발병에 책임이 있습니다. 이것이 우리가 가능한 한 많이 레보도파 치료를 연기하는 경향이있는 이유입니다.
불행히도 오늘날까지도 파킨슨 병에 대한 치료 요법은 증상이있어 질병의 완화를 가져올 수 없습니다.
약제
자세한 내용 : 파킨슨 병 치료제
가장 많이 사용되는 약물 은 다음과 같습니다.
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroxyphenylalanine 또는 L-dopa)는 도파민의 생리 학적 전구체이기 때문에 이러한 이유로 파킨슨 병의 증상을 호전시킬 수 있습니다. 불행하게도, 모터 및 비 모터 부작용은 치료 가능성을 심각하게 제한합니다. 40 년 동안의 임상 적 사용 후에도 파킨슨 병 치료에는 여전히 최선의 치료법입니다. 그것은 일반적으로 구두로 투여되며 흡수의 일부는 십이지장의 근위 수준에서 발생하며, 이로부터 활성 수송 시스템 덕분에 혈류에 도달합니다. 중추 신경계로 퍼지기 위해서는 레보도파가 혈액 뇌 장벽을 넘어야합니다. 이것은 다른 방향족 아미노산에 공통적 인 나트륨 의존성 포화 운반 시스템에 의해 허용됩니다.
장 흡수의 정도는 사용 된 제제의 형태 (정제 또는 액체 형태)에 따라 다르나, 위장 충만 및 비우기의 정도에 달려 있습니다. 단백질이 풍부한 식사 (장내에 존재하는 다른 아미노산과 레보도파간에 존재할 수있는 경쟁 때문에)와 같이 중추 신경계에서 약물의 통과에 부정적인 영향을 미칠 수있는 제한 요인 이 있습니다. 다른 제한 요소는 장간막 혈류를 감소시키고, 개인의 나이 (예 : 노인, 레보도파가 더 많이 흡수됨) 및 장 수준에서 정제의 통과 속도를 감소시키기 때문에 신체 활동과 같은 것일 수 있습니다. 마지막으로, 위 배출의 감소 된 속도와 항콜린 성 약물의 사용은 레보도파의 혈장 수준에 도달하는 것을 지연시킨다.
흡수 후, 레보도파는 혈류에서 빠르게 사라지며 대부분은 간, 장 및 모세 혈관에서 발견되는 도파 - 탈 카복실 화 효소에 의해 말초 수준에서 대사된다. L-dopa와는 달리 도파민은 화학 구조로 인해 혈액 뇌 장벽을 넘을 수 없다는 것이 현재 알려져 있습니다. 따라서 말초 수준에서 남아 있으면 메스꺼움, 구토 및 기립 성 저혈압과 같은 부작용을 일으 킵니다. 이는 치료 효과를 얻기 위해 레보도파의 용량을 증가시킵니다.
이 문제를 극복하기 위해 중추 신경계로의 흡수 및 통과를 개선하기 위해 레보도파와 병용 투여해야하는 베사 라 이드 (beserazide) 및 카비 도파 (carbidopa )와 같은 말초 도파 - 디카 르 복실 라제 억제제 가 제형 화되었다. 따라서 이러한 억제제는 사용 된 약물의 일일 복용량을 줄일 수 있습니다. 투여 된 레보도파의 1 ~ 3 %만이 중추 신경계 (도파민으로 변형 됨) 에 도달 할 수 있기 때문에, 줄무늬 수준에서 그 작용을 수행하기 위해 이용 가능한 양은 매우 적다. 따라서 서방 형 제제 는 의약품의 약리학 적 성질을 개선하기 위해 제형 화되었다. 이러한 제제는 선조체 도파민 수치를 가능한 한 안정적으로 유지하고 파킨슨 병으로 고통받는 환자의 운동 요동을 감소시키는 것을 가능하게합니다. 이러한 서방 형 제제의 주된 장점은 약물의 효과를 높이고 밤과 아침의 이동성을 개선한다는 것입니다. 2 가지 주요 서방 형 제제는 4 : 1 비율의 레보도파와 베 사라 자이드로 구성된 Madopar®와 4 : 1과 관련하여 레보도파와 카비 도파의 연관성을 대신 포함하는 Sinemet®입니다.
또한 물에 용해되는 분산 형 Madopar 와 같이 급속 흡수가 가능한 제제가 있습니다. 그것은 신속하게 흡수 사이트에 도달하고 소위 "식욕을 제거하는"기간을 해결할 수 있습니다. 이러한 유형의 제제가 제공하는 장점 중 하나는 삼키는 문제가있는 환자에게 사용할 수 있다는 것과 빠른 효과 반응을 제공한다는 것입니다.
레보도파를 투여 할 수있는 다른 유형의 제제는 개체가 나타내는 부작용에 따라 환자마다 다를 수 있습니다. 레보도파 의 경피 투여 를 허용하는 약제 학적 제제가 최근 특허를 얻은 바있다. 이 준비는 피부를 통한 약물의 지속적인 침투를 제공하여 혈액 순환 수준에서 농도를 안정화시켜 레보도파의 비 연속 투여로 인한 한계를 극복 할 수 있습니다.
레보도파 치료 후 파킨슨 병으로 고통받는 개인은 " 치료 허니문 "이라고 불리는 초기 기간을 보낸다. 치료 기간은 2 년에서 5 년 사이이며, 치료법은 증상을 거의 완전히 통제하고 개인은 거의 정상적인 삶. 실제로이 약물은 파킨슨 병 환자의 지속 기간, 중증도 및 발병 연령과 상관없이 모든 파킨슨 병 환자에게 효과적입니다. 그러나 그 후, 레보도파의 효능이 감소하는 단계가 일어나 결과적으로 질병의 증상이 악화됩니다. 그러나 오늘날에도 다른 가용 dopaminergic 요법과 비교하여 levodopa를 사용한 도파민 대체 요법은 운동 기능이 크게 개선되고 장애 진행이 크게 감소합니다. 더욱이, 레보도파는 특히 노인들에게서 최고의 내약성 약물 중 하나입니다.
파킨슨 병 치료에 사용되는 또 다른 종류의 약물은 도파민 작용제 이며, 도파민 작용제 는 이전에 도파민으로 전환 될 필요없이 시냅스 후 수준의 도파민 수용체를 직접 자극합니다. 이 약물들은 이질적인 분자 그룹으로 대표되며, 화학 구조에 따라 두 개의 하위 그룹 인 ergolinics와 non-ergolinics로 나뉩니다 . 자세히 보도록하겠습니다.
- 상표명 PARLODEL® 으로 알려진 브로 모 크립 틴 (Bromocriptine ) : 주로 뇌 수용체의 D2 수용체, 세로토닌 성 및 노르 아드레날린 성을 자극하는 에르고 타민의 알칼로이드입니다. 이 약의 사용은 구강 내에서 일어나며, 빠른 흡수가 특징입니다. 담즙에 배설물이 생깁니다. 브로 모 크립 틴 (bromocriptine)을 1 회 투여하면 투여 후 30-60 분에 임상 적 개선이 이루어집니다. 그러므로, 저용량 및 고용량 모두에서 효과적인 약제이며, 부작용의 증상은 용량 의존적이다. 브로 모 크립 틴의 가장 빈번한 부작용 중 메스꺼움, 구토, 기립 성 저혈압, 환각, 정신 혼란, 사지의 혈관 경련이 있습니다. 단독 요법과 비교하여 levodopa와 병용하는 것이 바람직합니다.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®) : striatum에서 D2 시냅스 후 수용체를 자극하는 수용성 ergolinic alkaloid alkaloid입니다. 또한 D1의 부분 길항제와 약한 작용제에서 시냅스 후 5HT로 작용합니다. 또한이 경우 경구 투여가 제공되고 약물은 우수한 흡수를 특징으로한다. 효과는 2-4 시간 지속됩니다. Lisuride는 단일 요법 및 다른 약물과의 병용으로 경구로 사용되며 떨림을 포함하여 파킨슨 병의 증상을 줄이는데 매우 효과적입니다. lisuride는 또한 피하 또는 정맥 주사로 사용되어 모터 변동 및 부작용을 감소시킵니다.
시냅스 전 도파민의 존재가 bromocriptine의 작용에 필요하지만, lysuride의 작용은 독립적이다.
- Pergolide (NOPAR®) : 브로 모 크립 틴과 구조적으로 유사하지만 긴 작용 시간 (16 시간 이상)을 갖는 반합성 ergoline 유도체. Pergolide는 D2를 자극하고 D1도 약하게 자극합니다. 이는 모터 요동에 긍정적 인 영향을주기 때문에 효과가 향상됩니다. 그러나 시간이 지남에 따라, 페 길리 드는 도파민 수용체의 하향 조절 기전으로 인해 효능을 잃는 것으로 보인다.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®) : D2 및 D1 수용체의 ergolinic 효능 제 및 약한 5HT 수용체 작용제. 24 시간에서 65 시간의 반감기를 가지고 있으므로 일정하고 지속적인 약물 농도를 유지하는 것이 유리할 것입니다. 사용은 위장관 수준에서 우수한 흡수가있는 경구 투여 용입니다. 이 약제는 레보도파와 병용 투여시 특히 유용합니다. 왜냐하면 두 약제가 병용 치료 기간을 단축시키고 파킨슨 병의 진행 단계에서 특히 유용하기 때문입니다. 단일 요법에서는 5 년 후에 약 64 %의 환자가 레보도파와 함께 카버 골린의 사용을 요구하지만, 병의 초기 단계에서는 효과적이라는 것이 관찰되었습니다.
- 아포 몰핀 : D1 수용체와 D2 수용체의 선택적 작용제. 투여는 피하 또는 정맥 내 투여이며 소량의 레보도파가 관련되어 있습니다. 반감기는 40-50 분이며 효과는 빠르게 발생하고 45-90 분간 지속됩니다. 아포 모르핀은 파킨슨 증후군 진단을위한 임상 검사에도 사용됩니다. 치료 시작시 메스꺼움, 구토, 졸음 및 저혈압과 같은 부작용이 발생할 수 있는데, 이는 말초 D2 수용체의 선택적인 길항제 인 domperidone과 함께 일반적으로 사용되는 이유입니다.
- Ropinirole (REQUIP ®) : D2 및 D3 수용체의 강력한 선택적 항진제로서 약 6 시간의 반감기가 있습니다. 90 분 내에 혈장 농도에 도달합니다. 경구 흡수는 빠르며 간장 제 1 패스 신진 대사를 받기 때문에 약물의 생체 이용률은 55 %입니다. 그것은 매우 잘 견딜 수 있으며 초기 단계에서 단독으로 사용되거나 레보도파와 함께 사용되는 파킨슨 병의 고급 단계에서 효과적입니다.
- 프라 미 펙솔 (Piraipexole) (MIRAPEX®) : D3 수용체에 대한 선택적 작용제. 경구 용으로 사용되며 위장관 흡수가 우수합니다. 이 약물의 반감기는 8-12 시간이며 생체 이용률은 90 % 이상입니다. 이 병의 진행 단계에서의 레보도파 및 프라 미 펙솔 (pramipexole) 계 요법은 파킨슨 병에서 27-30 %의 감소를 유도한다. 이 약물은 내약성이 좋지만 졸음, 메스꺼움, 저혈압 및 환각과 같은 다양한 부작용이 발생할 수 있습니다.
일부 도파민 작용제는 신경 보호 특성을 갖는 것으로 보이지만 실제로는 신경 퇴행의 진행을 느리게하는 것으로 보이지만 질병의 원인을 제거하지는 않습니다.
결론적으로, 도파민 - 작용제는 적당한 효능을 나타내며 운동 증상을 완화시킨다. 문제는 위장관, 심혈 관계, 섬유증, 졸음과 같은 부작용을 일으키고 레보도파와 비교하여 정신 질환 문제의 빈도가 더 높다는 사실에 의해 결정됩니다. 그러한 약물의 사용은 병적 도박, 과민성 및 폭식 장애와 같은 충동 조절 장애와 관련이있는 것으로 관찰되었으며, 이는 약 13-17 %의 이 요법을 사용하는 환자. 이러한 이유로 치료는 낮은 용량에서부터 시작하여 서서히 더 높은 용량으로 이동합니다.
파킨슨 병 치료제 중 모노 아민 산화 효소 저해제 도 있습니다. MAO (모노 아미노 - 옥시 다제)는 도파민, 세로토닌 및 노르 아드레날린을 포함하는 외인성 및 내인성 아민의 산화 적 탈 아민을 촉매하는 기능을 갖는 미토콘드리아의 외막에 위치한 효소이다. MAO는 2 개의 이소 형으로 존재할 수있다 : MAO-A는 중추 및 말초 수준 모두에서 아드레날린 성 및 세로토닌 성 신경 종말에 존재하며, MAO-B는 뇌 및 기저핵에서 더 많이 발현되는 이소 효소로 구성된다. 그들은 도파민을 불활성 3, 4- 디 히드 록시 페닐 아세트산으로 전환시키는 기능을 가지고있다. 따라서 MAO에 의한 도파민 대사의 감소는 도파민 성 색소의 증가를 유도 할 수있다. 특히, 선택적 MAO-B 이성질체 저해제는 파킨슨 병 치료에있어 더 나은 것으로 보인다. 또한, 이들 이소 효소의 억제가 도파민의 대사로부터 유래하는 과산화물의 형성을 감소시키고, 흑색 물질 수준에서 자유 라디칼 및 산화 스트레스의 생성을 감소시키는 것으로 나타났다.
세부 사항없이 MAO-B 억제제로 가장 많이 사용되는 약물은 다음과 같습니다.
- 셀레 길린, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Selegiline은 파킨슨 병의 진행을 지연시켜 필요한 용량의 레보도파를 줄일 수 있습니다. 그것은 또한 질병의 초기 단계에서 운동 증상에 효과적입니다. 그러나 그 개선은 시간이 지나도 지속되지 않습니다.
- Rasagiline 은 MAO-B의 억제 때문에 신경 보호 작용이있는 것으로 밝혀진 약물입니다.
파킨슨 병에 사용되는 약물의 또 다른 범주는 주로 세포질과 시냅스 후 세포의 원형질막에 위치한 체내의 유비쿼터스 효소 인 catechol-O-methyltransferases (COMT) 의 저해제입니다 . COMT는 도파민의 중심 대사 및 레보도파의 말초 내분비 대사에 관여하며, 결과적으로 그들의 억제는 L-DOPA의 말초 및 중추 수준과 도파민의 중심 이화 물 차단의 현저한 증가를 결정합니다.
COMT 억제제는보다 안정한 혈장 도파민 수치를 유지할 수있는 능력 때문에 레보도파에 부양 반응을 보이는 파킨슨 병 환자의 치료에 사용됩니다. 그 중에는 Entacapone 또는 COMTAN ® 및 Tolcapone 또는 TASMAR ®가 있습니다.
파킨슨 병의 전형적인 도파민 결핍은 콜린성 과다를 유발합니다. 이러한 이유로 항콜린 성 약물 은이 질환과 관련된 운동 부족 치료에 사용되는 최초의 약물이었습니다. 이 약물의 작용은 선조체의 아세틸 콜린과 도파민 사이에 발생하는 불균형과 관련이있는 것으로 보입니다. 그러나, 이 약물들은 무력증과 구조적 장애의 수준에서 다소 불량한 효과를 보이는 반면, 이 약제는 주로 근육 강직 및 떨림에 대한 겸손한 임상 적 효능을 가지고 있습니다. 가장 많이 사용되는 항콜린 제로 ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® 및 KEMADRIN®이 있습니다.
글루타메이트 길항제 는 또한 파킨슨 병 치료를위한 잠재적 약물로서 연구되어왔다. 사실, 질병에서 발생하는 도파민의 손실은 또한 basal ganglia에 위치한 NMDA 및 non-NMDA 수용체에서 glutamatergic 과다 활동을 일으킬 수 있습니다. 이 과다 활동은 파킨슨 병의 운동 부족에 영향을줍니다. 이 약물들 중에서 우리는 glantamate NMDA 수용체를 차단하고 도파민의 방출을 자극하여 작동하는 amantadine 또는 MANTADAN ®을 찾습니다.
마지막으로, 기저핵에서 아데노신 수용체와 도파민 수용체는 반대 방향으로 상호 작용하여 아데노신 수용체 인 A2A를 차단함으로써 도파민 매개 반응이 증폭된다는 것이 밝혀졌다. A2A 수용체는 엷은 색의 창백한 뉴런에서 D2 형 도파민 수용체와 함께 국부 화되는 것으로 관찰되었다. 따라서 A2A 수용체 길항제 (히스타 라피 딘)가 파킨슨 병 치료에 제안되어왔다.
