β- 세 크레타 제 억제제
앞서 설명한 바와 같이 (이전 기사 참조) Aβ 전구체 단백질 (APP)의 단백 분해 분해는 아밀로이드 형성 경로의 첫 번째 통과에 관여하는 β- 세크리 테아 제에 의해 매개된다 (나중에 γ- 세 크레타가 개재 됨). 따라서, β- 세 크레타 제는 또한 잠재적 인 치료 표적을 나타낸다. 임상 연구에서 아직 유익한 효과가 나타나지는 않았지만, 2 형 당뇨병 치료제 인 로글리타존과 피오글리타존이 경증에서 중등도의 알츠하이머 병으로 연구되고있다. 특히, Avandia®로 더 잘 알려진 rosiglitazone 은 PPAR-γ 수용체 (peroxisomeproliferatedactivatedreceptor-γ)를 자극하는 경구 혈당 강하제입니다. 알츠하이머 질환에서 Avandia는 Aβ42 (알츠하이머 병의 발병 기전에 관한 장에서 언급 된 APP의 단백 분해 절단에 의해 형성된 단편 중 하나)의 수준 감소를 촉진 할 수 있습니다. 가벼운 알츠하이머 병 환자를 대상으로 한 소규모 연구에서 Avandia를 투여받은 환자는 치료 4 ~ 6 개월 후 위약군보다인지 능력이 높았다. 제 2 형 당뇨병, 인슐린 대사 및 알츠하이머 병은 여러 가지면에서 관련이 있습니다. 실제로, 2 형 당뇨병 환자에서 알츠하이머 병의 발병 위험이 증가하는 것으로 역학 조사에서 밝혀졌으며, 부작용을 분석 한 결과 알츠하이머 병 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 rosiglitazone은 내약성이 좋으며, 실제로 치료군에서의 부작용 빈도는 위약군에서 관찰 된 것과 다르지 않다. 로시글리타존의 사용과 관련된 가장 심각한 부작용 중 부종이보고되었습니다. 그러나 로지글리타존은 심장 혈관계에 미치는 부작용에 대한 조사중인 약물이다. 이러한 이유로 EMA (European Medicines Agency)의 검토에 따라 AIFA (이탈리아 의약청)는 이탈리아에 rosiglitazone을 함유 한 모든 전문 의약품의 판매를 금지했습니다. 그러나 미국에서는 시장에 남아 있지만 상당한 제약이 따릅니다. 알츠하이머 병의 잠재적 약물 인 Actos ®로 잘 알려진 PPAR-γ의 또 다른 항진제 인 피오글리타존 (pioglitazone )이 시험 중이다. 로지글리타존에 비해 피오글리타존은 심혈 관계에 미치는 악영향이 적습니다. 그러나이 약물은 방광암과 관련이있는 것으로 보이며 이러한 이유로 프랑스를 포함한 일부 국가에서는 철수했으며 다른 국가에서는 처방 및 사용 제한이 적용됩니다.
알파 - 세 크레타 제 자극제
알파 - 세크리 테아 제의 자극제 역할을하는 약물을 기술하기 전에, 알파 - 세 크레타 제는 비 - 아밀로이드 생성 경로 라 불리는 APP (아밀로이드 전구체 단백질)의 대체 대사 경로의 일부임을 언급 할 가치가있다. 이러한 방식으로, APP는 알파 - 세크리 테아 제에 의해 분해되어 가용성 N- 말단 단편 및 막 횡단 C- 말단 단편의 형성을 유도한다. 그 후, 후자는 2 개의 추가 무독성 단편에서 γ- 세 크레타 제에 의해 분해된다.
metalloproteinase와 disintegrin 계열에 속하는 두 가지 단백질 인 ADAM 10과 ADAM 17이 α- 세크리 테아 제 활성을 담당하는 것으로 나타났습니다. 따라서, α- 세 크레타 제의 자극 및 APP의 비 - 아밀로이드 형성 경로의 결과적 프로모션은 이전에 기술 된 유형 M1의 무스 카린 수용체 작용제의 사용에 기초한, 잠재적 인 치료 전략에 기초한다. Etazolate 는 α- 세크리 테아 제를 자극 할 수있는 약물 인 것으로 나타났습니다. 그것은 γ- 아미노 부티르산 수용체 (GABA)의 조절 인자로서 작용한다.
알츠하이머 병의 진행에 따라, 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 수준에서 알파 세크리 테아 제에 의해 발생하는 단백질 분해 절단이 현저하게 감소되어, 인지 손상의 결과로 증가하는 것으로 알려져있다. 이러한 APP의 분열은 Aβ 분절 내에서 발생하여 아밀로이드 형성 성 단편의 형성을 방지하고, 대신에 신경 영양성 및 프로인지 (pro-cognitive) 인 가용성 단편 인 sAPPα의 형성을 유도한다. 일부 연구에서는 etazolate의 낮은 농도가 동물 모델의 뉴런에서 sAPPα의 형성을 자극하여 etazolate가 신경 보호제임을 보여 주었다.
항염증제
NSAIDs (비 스테로이드 항염증제). NSAIDs는 독성 Aβ 단편의 생산에 대한 잠재적 저해 활성을 가지지 만 보체 활성화, 케모카인 발현, 사이토 카인 생산 및 알츠하이머 병에 내재하는 염증 과정을 중화 할 수 있음이 관찰되었다. 산화 질소. 따라서 NSAIDs는 Aβ42 (독성) 단편의 생성을 감소시키고 성상 교세포와 미세 아교 세포의 활성화를 포함하는 친 염증 기전을 억제함으로써 알츠하이머 병에 대한 보호 작용을 발휘할 수 있습니다. 일부 관찰 연구에서 NSAID를 복용 한 사람들은 알츠하이머 병의 위험이 낮았다는 것을 알았지 만, 치료 기간과 관련이 있었고 어떤 단계의 삶을 살았는지 고려했습니다. 알츠하이머 병의 1 차 예방에서 분석 된 NSAID에는 나프록센과 셀레 콕 시브가있다 . 그러나이 두 약물은 노인 환자에서인지 기능 개선으로 이어지지 못했습니다. 또한, celecoxib를 사용하면 심혈 관계 위험도가 높아져 초기 단계에서 사용이 중단 된 것으로 나타났습니다. 이부프로펜 은 또한 알츠하이머 병 예방을 위해 시험되었지만인지 기능의 현저한 개선을 보이지는 않았다.
타우 단백질에 작용하는 화합물
Tau 단백질은 알츠하이머 병의 베타 - 아밀로이드 패 (plaques) 축적과 함께 병리학 적 특징 인 신경 섬유 얽힘의 형성을 담당합니다. 정상적인 조건에서 타우는 신경 세포 뼈대의 일부입니다. 이 단백질의 비정상적이고 과도한 인산화는 쌍 선형 나선 스트랜드에서의 응집을 선호하는데, 이는 세포 내 레벨에서 축적되어 신경 섬유 엉킴을 형성한다. 후자는 세포 골격의 퇴행 및 신경 세포의 죽음을 촉진시킨다. 현재과 인산화 된 tau 단백질의 축적에 대해 작용하는 잠재적 인 화합물에는 인산화를 촉진하는 키나아제 억제제가 포함됩니다. 이러한 키나아제에는 GSK-3 (glycogensynthase kynase-3) 및 CDK-5 (cyclin-dependent kinase-5)가 포함됩니다. 그러나 현재까지이 종류의 화합물에 속하는 물질은 인간에 대해 거의 테스트되지 않았습니다. GSK-3를 억제 할 수있는 분자 중에는 예를 들어 일부 정신 장애에 사용되는 리튬 하이드로 클로라이드가있다 . 알츠하이머 병에 관해서는, 리튬의 만성 투여가 타우 단백질의과 인산화의 감소를 유도하고 또한인지 성능의 개선을 유도한다는 것이 관찰되었다.
다른 약물 인 발 프로 산도 GSK-3를 억제 할 수 있었다. 일반적으로 valproic acid는 간질 치료에 사용되지만 최근에는 한 그룹의 영어 과학자들이이 화합물이 알츠하이머 병의 초기 단계를 역전시킬 수 있다고 가정했습니다. 발 프로 산의 투여가 기억을 개선하고 플라크 형성을 감소시키는 방법을 보여주는 동물 모델에서 수행 된 일련의 실험에 이어 과학 공동체는 또한 알츠하이머 병으로 고통받는 개인을 실험하기 시작했습니다.
또 다른 흥미로운 화합물은 일반적으로 세포 및 조직 염료로 사용되므로 실험실에서 잘 알려진 화합물 인 메틸렌 블루 인 것으로 보입니다. 반면에 의료 관행에서는 구강 궤양 및 방광염과 관련이 있으며 주방에서는 염료로 사용됩니다. 렘버 (Rember) 라는 상표명으로 알려진 메틸렌 블루의 경구 투여는 알츠하이머 환자의 기억력의 악화를 늦추는 것으로 관찰되었다.
따라서 메틸렌 블루는 타우 단백질의 비정상적인 인산화에 의해 주어지는 신경 섬유 얽힘의 형성을 방지하는 안티 τ 특성을 갖는 것으로 보이며, 알츠하이머 병을 앓고있는 개인에게 투여 될 때 신경 세포의 퇴행 안정화를 유도한다.
