알려진 바와 같이 적혈구 (GR)는 사이클링, 크로스 컨트리 스키와 같은 조직 및 지구력 스포츠에 산소를 전달하며 산소 요구량은 매우 높습니다
가장 최근의 전략은 적혈구 (GR)를 생산하기 위해 골수를 자극 할 때 적혈구 생성 인자 (erythropoietin, EPO)
도핑으로, 재조합 인간 EPO (rHuEPO) 및 관련 물질 (예 : 다 베포 에틴)이 사용됩니다
EPO는 신체의 수명이 비교적 짧지 만 자극 효과는 최대 2 주까지 지속될 수 있습니다
에리스로포이에틴 병력
- 1905 카르노 (Carnot)와 디프 틀 랜드 (Deflandre)는 헤모 포이 에틴 (hemopoietin)이라고 불리는 체액 성 인자가 적혈구 생산을 조절한다고 가정했다
- 1936 년 Hjort가이 요인의 존재를 입증하고 확인했습니다.
- 1950 Reissmann은 인자 유전자 발현이 산소 압력에 의해 조절된다는 것을 보여 주었다.
- 1977 년 미야케가 인간 에리트로 포이 에틴을 정제
1985 년 Lin과 Jacobs는 erythropoietin 유전자를 복제하고 재조합 인간 erythropoietin을 생산할 수있는 형질 감염된 세포주 (CHO 세포)를 개발했다.
- 1989 년 EPO 수용체의 클로닝
- 다 베포 에틴의 2000 합성
적혈구 생성과 저산소증
적혈구 생성 (적혈구 생성)은 매우 민감한 피드백 시스템에 의해 제어됩니다.이 시스템에서는 신장 수준의 센서가 산소 공급의 변화를 감지합니다.
이 메커니즘은 에리스로포이에틴 유전자의 발현을 증가시키는 이종이 량성 전사 인자 (Hypoxia-inducible factor, HIF-1) (HIF-1α 및 HIF-1β)의 존재에 기초한다.
HIF-1α는 산소 존재 하에서 불안정하며 von Hippel-Lindau 단백질의 기여와 함께 prolyl- hydroxylase에 의해 급속히 분해된다
hypoxia 동안 propyl hydroxylase는 HIF-1α가 erythropoietin의 발현을 활성화시킴으로써 축적되어 erythroid progenitors의 급격한 팽창을 자극하여 결과적으로 비활성이다.
인간 에리스로포이에틴
에리트로 포이 에틴은 193 개의 아미노산으로 구성된 단백질이지만 (처음 27 개는 분비시 분열 됨)
그것은 주로 염색체 7에 위치한 유전자의 통제하에 신장의 peritubular interstitial 세포에 의해 생산됩니다.
분비 후, 조혈 조직 (골수) 수준의 에리스로포이에틴은 적혈구 전구 세포의 표면에 위치한 수용체 (EPO-R)에 결합하고 내부화됩니다
빈혈이나 저산소 혈증이있는 경우, EPO 합성 은 100 배 이상 빠르게 증가 하고 결과적으로 세포 사멸 (프로그램 된 세포 사멸)의 억제를 통해 수질 선조 세포의 생존, 증식 및 성숙을 증가시킨다
정상적인 혈액 EPO 수준은 약 2-25 mU / ml이지만 저산소증에 대한 반응으로 100-1000 배 증가 할 수 있습니다
산소 센서 메카니즘은 적혈구의 수 및 / 또는 조직으로의 산소 공급이 평형 상태로 복귀 할 때 EPO의 생성을 방해하게된다
피드백 메커니즘은 빈혈과 조직 저산소증을 예방하기위한 RBC의 적절한 생산을 보장하지만 과도한 혈액 점도와 그에 따른 심혈관 위험을 가진 적혈구 증가로 이어지기에는 너무 높지 않습니다.
진성 적혈구 증가증 (진성 또는 일차성 적혈구 증후군 : 복제가 GR과 과립구 및 혈소판 성장 모두를 갖는 선조 세포의 EPO와는 독립적으로 증식하는 골수 증식 성 장애)이 생기는 EPO의 과다 생산은 심장 또는 반복기 질환으로 유도 될 수있다, 고도, EPO 생산 현장에서의 혈류 방해물, EPO 생성 종양에서 비롯된다.
2 차 적혈구 증가증에서 EPO 수치는 일반적으로 높지만 매출 증가로 인해 정상일 수 있습니다
운동 선수들 사이에 존재하는 유전 적 차이는 다양한 수행 능력의 기초가되는 요소가 될 수 있음이 알려져있다
예를 들어 핀란드의 크로스 컨트리 스키어 인 Eero Mäntyranta의 이야기, 1964 년 인스 브루 크 올림픽에서의 금메달 더블
그는 Epo 유전자 돌연변이 (수용체 수준에서 발현 됨)를 가지고 태어 났으며 적혈구에서 O2 수송 능력을 25-50 % 증가시켰다.
이 준 생리 학적 상태는 유전자 조작을 통해 재현 될 수있다.
EPO에 대한 수용체의 수는 적혈구 세포의 다른 세포에서 다양하다. 최대 값은 CFU-E에서 발생하며, 적혈구 세포의 분화와 성숙이 진행됨에 따라 그 수가 감소합니다. 성숙한 적혈구에는 EPO 수용체가 없다.
EPO 수용체는 또한 근세포, 내피 세포, CNS, 난소 및 고환에서 동정되었다
따라서 EPO는 심장 및 뇌 발달에 생리적 인 역할을한다고 여겨진다
EPO는 염증 및 허혈성 손상으로부터 심장 및 신경 조직을 보호합니다 : 신경 및 심장 세포의 직접 자극 및 내피 전구 세포 동원에 의한 간접적 인 신생 혈관 형성
외인성 에리트로 포이 에틴
인간 재조합 에리스로포이에틴 (에포 에틴, rHuEPO)
그것은 생리 학적 EPO와 비교하여 (탄수화물 사슬의 수준에서) 약간의 차이점만을 나타내지 만 분자의 화학적 및 물리적 거동을 반영한다. 예를 들어, 전하의 차이
ergogenic 목적을 위해 rHuEPO는 2-3 일에 3-4 주간 철제 제제와 함께 주사합니다. 실제로, 적혈구 생성 인자에 의한 자극의 조건에서, 정상보다 훨씬 더 높은 속도로 운동 선수에서 헤모글로빈을 합성 할 필요가 있으며 적혈구 생성 효율을 유지하기 위해서는 충분한 철 공급이 필요합니다. 반감기 8.5 시간
유지 관리 단계에 도달하면 섭취량을 낮추면 섭취가 가능하며 이는 도핑 관리에서 확인하기가 더 어렵습니다
베포 에틴
더 긴 반감기 (25.3 시간) 및 더 중대한 효력으로 EPO보다는 더 안정되어있는; 내생 인체 제품과 다른 구조적 특성과 낮은 간극 때문에 더 쉽게 식별 가능하다
에리스로포이에틴 (epoxin, Globuren®, Neorecormon®, darbepoetin : Aranesp®, Nespo®)의 치료 적 용도
- 만성 신부전의 빈혈
- 지드 부딘 빈혈 (항 HIV)
- "난치성"빈혈
- 암 치료후 빈혈
- EPO의 병리학 적 결핍
- 골수종
- 골수이 형성 증후군
신속하고 지속적인 개발에서 적혈구 생성 인자에 대한 연구 :
EPO의 활동을 모방 한 제품
EPO 수용체에 결합하여 이들을 활성화시킬 수있는 작은 펩타이드 또는 비 펩타이드 화합물 (Science 1996; 273 : 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96 : 12156)
최근, 예를 들어 in vitro 실험에서, 누에 체액은 EPO 생산을 5 배 증가시킴으로써 EPO 생산 세포의 세포 사멸을 억제한다는 것이 밝혀졌다 (Biotechnol Bioeng 2005; 91 : 793)
EPO 테스트의 문제점
EPO 간접 측정
적혈구 밀도 (백분율로 표시되는 적혈구 용적률), 헤모글로빈 수치, 망상 적혈구 수의 측정
싸이클링에서 50 % 이상의 헤마토크릿 측정은 정학으로 이어집니다. 50 % 이상의 값은 IOC에 의해 의심됩니다.
국제 스키 연맹 (International Ski Federation)은 남자의 경우 18.5 g / dL, 여성의 경우 16.5 g / dL의 헤모글로빈 한도를 부과했습니다. 경주 이전에 발견되면 건강을 유지하기 위해 참가할 수 없습니다
적혈구 용적률과 헤모글로빈 값은 운동 선수와 운동 선수에 따라 다를 수 있으며 동일한 운동에 대한 반응으로 유의해야합니다. 이상은 각 운동 선수의 시간 경과에 따른 혈액 학적 특성을 갖는 것입니다.
EPO의 사용을 확인하기위한 조사는 다양한 스포츠와 분명히 올림픽으로 확대되었습니다
마르코 판타니 (Marco Pantani)는 지로 디 탈리아 (Giro d' Italia)에서 헤마토크리트 가치 52 %
2003 년 케냐의 중거리 선수 인 Bernard Lagat (1500m에서 2 번째로 좋은 순간)는 파리에서 개최 된 세계 육상 선수권 대회 (EPO)에 참가하기 위해 긍정적 인 결과를 보였습니다 (소변에서 rHuEPO 검색). 그러나, 이후의 반론으로 그를 깨끗하게 처리했다. 이 경우에는보다 신뢰할 수있는 테스트를 검색해야 할 필요성이 입증되었습니다.
최근에 Chatenay-Malabry의 프랑스 연구실 (Nature 2000; 405 : 635; Anal Biochem)에서 개발 된 소변 샘플에서 외인성 EPO와 내인성을 구별하기위한 새로운 직접 등전위 방법이 개발되었다 2002; 311 : 119; Clin Chem 2003; 49 : 901). 3 일 섭취 한 후에도 외인성 EPO를 검출 할 수 있었다.
외인성 에리트로 포이 에틴으로부터의 부작용
동맥 고혈압 (발생률 1-30 %). 이 메커니즘은 완전히 명확하지는 않지만, EPO는 혈관 수축 작용을 갖고 만성 노출은 또한 산화 질소의 혈관 확장 작용에 대한 저항성을 야기한다. 마지막으로, EPO는 고혈압의 유지에 기여할 수있는 혈관 재 형성 및 비대를 갖는 혈관에서 평활근 세포의 성장을 촉진한다 [Am J Kidney Dis 1999; 33 : 821-8])
뼈 통증 (심각하지 않음, 일시적, 높은 발생률 = 40 %)
경련 (혈류 저항의 급격한 증가와 함께 혈액 점도의 급격한 증가와 저산소 혈관 확장의 감소)
두통
혈전 색소 증과 관련된 혈전 색전증 현상 (EP, IMA, 뇌졸중)
내인성 EPO 생산 감소를위한 치료 후 빈혈
적색 시리즈의 순수한 무형성 (항 -EPO 항체 형성?)
골수 증식 성 질환 (동물 연구, 장기 치료제)
도핑으로서의 에리트로 포이 에틴 손상
위에서 열거 한 에리스로포이에틴의 부작용에 관한 자료는 근본적인 질병이있는 환자의 치료법에서 거의 독점적으로 나온다
건강한 운동 선수에게 도핑으로 사용되는 적혈구 생성 인자의 손상에 대한 연구는 없습니다
6 주 동안 EPO를받은 운동 선수에 대한 연구에 따르면, 최대 이하의 운동에 대한 수축기 압력의 유의 한 증가가 나타났습니다
1987 년부터 1990 년까지 벨기에와 네덜란드의 사망자 수는 EPO ( Gambrell and Lombardo, Drugs and doping : 혈액 도핑 및 재조합 인간 에리스로포이에틴) 의 사용과 관련이있다 ( In : Mellion, MB (ed. : 스포츠 의학의 비밀 필라델피아 : Hanley & Belfus, 1994, pp. 130-3)
환자의 부작용이 발병률이 낮더라도 건강한 운동 선수에게도 발생할 수 있다고 생각하는 것은 잘못이 아닙니다.
